近日，重磅V治第 25 屆國際艾滋病大會（AIDS 2024）在德國慕尼黑召開。全球而就在剛剛，第例會議上披露了全球第 7 例 HIV 治愈（或可能治愈）患者的詳情詳細信息。

圖源：參考資料 1

本次的全球最新披露案例的特殊之處在于——這是首例接受 CCR5-delta32 雜合突變的 HIV 治愈病例。

停止抗病毒治療后，第例HIV 長期緩解超過 5 年

與前幾位 HIV 治愈案例一致，詳情這名患者（目前被稱為「第二例柏林病人」）同樣是公布通過造血干細胞移植（HSCT）實現(xiàn) HIV 治愈。

該患者于 2009 年檢測出 HIV 陽性，說次并于 2015 年被診斷出患有急性髓系白血?。ˋML）；同年年底，特殊患者接受了造血干細胞移植。重磅V治2018 年 9 月，患者停止接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）治療，并在隨后的五年半時間里，HIV 病毒未能卷土重來 [2]。

2009 年至 2024 年的連續(xù)隨訪分析

圖注：從 HIV 感染確診至今的血漿 HIV-1RNA 水平（黑線；左 y 軸）和 T 細胞計數(shù)（CD4，粉紅色；CD8，藍色；右y軸）。供體嵌合率（綠色；第二個右 y 軸)。紅色三角表示確診 HIV 感染和接受 HSCT的時間?；疑幱皡^(qū)域指示 ART 的時間區(qū)間。（圖源 ：參考資料 1）

迄今為止，全球已有 5 人通過異體干細胞移植達到了 HIV「治愈」，分別是：柏林病人、倫敦病人、杜塞爾多夫病人、紐約病人和希望之城病人。第 6 位日內(nèi)瓦病人于去年的國際艾滋病大會上首次披露，但由于隨訪時間很短，對于他 HIV 治愈的評估仍存在不確定性。

在這 6 位病人中，均是在接受了干細胞移植后實現(xiàn) HIV 治愈。其關(guān)鍵在于，除日內(nèi)瓦病人外，其余五人，包括本次披露的「第二位柏林病人」所接受移植的干細胞均含有一種罕見的基因突變——CCR5-delta32。

CCR5-delta32 是由于 CCR5 編碼基因發(fā)生突變、第 32 對堿基缺失產(chǎn)生的突變基因。HIV 在進入人體破壞 CD4+T 細胞時，需要一個通道，這個通道上有關(guān)鍵的一個受體，它是通道的「領(lǐng)路人」。CCR5 就是其最主要的輔助受體之一。

HIV感染過程（a），CCR5 在 HIV 感染中的分子機制及細胞質(zhì) CCR5-Δ32 對 HIV-1 感染的保護作用（b）（圖源：參考資料 3）

具有 CCR5-delta32 基因的人，由于缺失了一段編碼，導致基因不能夠編碼成熟的 CCR5，從而其體內(nèi)的 CD4+T 細胞表面無 CCR5 的存在。因此，HIV 無法識別到 CCR5，也就無法通過其進入 CD4+T 細胞，達到復制和破壞細胞的目的。

首例雜合突變治愈案例，供者范圍有望擴大？

一直以來，在 HIV 治療的方案中普遍認為，只有接受攜帶純合 CCR5-delta32 突變基因的造血干細胞移植，才能達到理想的治療效果——這也是在此前 5 位治愈病人中被證實的。

接受造血干細胞移植的供者均遺傳了來自父母雙方的 CCR5-delta32 突變——也被稱為純合子，這種遺傳特征賦予了他們對 HIV 的天然免疫力。

HIV 感染與 CCR5 細胞膜蛋白 圖源：參考資料 4

但「第二位柏林病人」卻是個例外，他接受的是雜合 CCR5-delta32 造血干細胞移植——即供者父母之中只有一人攜帶 CCR5-delta32 突變，也被稱為雜合子。換句話說，捐贈者的體內(nèi)同時攜帶健康和突變版本的 CCR5 受體。

當這兩種受體同時存在時，理論上無法做到對 HIV 免疫。研究人員解釋道：「不同于 CCR5-delta32 純合子，擁有雜合突變的人依然可能會感染 HIV；但和普通人的區(qū)別在于，如果不接受 ART，病情通常會發(fā)展緩慢。」[5]

畢竟，第二位柏林病人本身就是雜合 CCR5-delta32 突變攜帶者。

但在當時的情況下，醫(yī)生們無法為患者找到合適的攜帶純合突變的骨髓供者，只能「退而求其次」選擇了同樣具有雜合突變的供者。出乎意料的是，「第二位柏林病人」竟然奇妙般被治愈了。

第二位柏林病人的案例證明，即使存在病毒可以識別的功能受體，治愈 HIV 也是可能的：「（這種情況下的）治愈可能不是由于供者細胞 CCR5 缺陷免于病毒感染，而是由于供者免疫細胞已經(jīng)消除了患者所有感染 HIV 的細胞，使病毒無法再感染供者來源的新細胞?！?/p>

被 HIV 病毒顆粒（黃色）感染的 T 細胞（免疫細胞）的彩色電子顯微照片 （圖源：美國國家過敏和傳染病研究所, NIAID）

研究人員正在探索可能解釋「第二位柏林病人」治愈的各種潛在因素。例如，患者在移植后不到 30 天即完成了完全嵌合，可能指示著相對快的免疫速度會有積極作用。

「也有可能是捐贈者的免疫系統(tǒng)具有特殊的特性，例如特別活躍的 NK 細胞，確保即使是低水平的 HIV 活性也能被識別和消除?！?/p>

盡管「第二位柏林病人」的治愈機制尚未闡明，但這個發(fā)現(xiàn)對于目前的領(lǐng)域而言依舊意義重大。

有數(shù)據(jù)表明，在歐洲，CCR5-delta-32 雜合突變和純合突變的比例大約為 16% 和 1% [2]。如果確認原理可行，供者的篩選范圍就可以進一步擴大，甚至對基因療法的策略也大有裨益。

16 年內(nèi) 7 例治愈，HIV 治愈仍難復刻

既然已經(jīng)有了 7 例成功案例，且都是通過干細胞移植達到治愈效果，那這種方案能否被大范圍應用？或者說人類已經(jīng)實現(xiàn)了對艾滋病治療的攻克？

很遺憾，至少治療團隊所給出的答案是：都不能。

此次披露的病例由柏林夏里特大學醫(yī)學院 Christian Gaebler 教授團隊完成。巧合的是，16 年前，世界上第一位治愈 HIV/AIDS 的病人，柏林病人，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）也是由該醫(yī)院的另一支治療團隊披露。

世界上首位 HIV 治愈者：柏林病人， Timothy Ray Brown，由德國柏林夏里特大學醫(yī)學院 Gero Hütter 團隊在 2008 年披露，2020 年去世。（圖源：NewsNowgr）

哪怕同一家醫(yī)院，同一種方案，在 HIV 治愈中也難以做到完美復刻。其中之一的緣由在于，同時患有艾滋病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤，還能找到合適的攜帶純合突變的捐贈者，概率上微乎其微。簡言之，骨髓供者這事兒，看天。

另一方面，也是最重要的一點是，拋開一切前提，造血干細胞移植本身就存在不小的風險。移植前的預處理、移植后的免疫排異反應、以及感染等并發(fā)癥，對免疫系統(tǒng)本身就已經(jīng)大受打擊的 HIV 患者來說，每一關(guān)都能要命。

也因此，盡管已經(jīng)有多例成功在前，干細胞移植仍然不具備普適性，只有在嚴重情況下才被使用。根據(jù) WHO 2023 年公布的數(shù)據(jù)，全球約有 3900 萬 HIV 感染者，艾滋病迄今已奪去 4040 萬人的生命，仍是重大全球公共衛(wèi)生問題 [6]。

在數(shù)千萬的感染者面前，目前可用治愈方法依然極其罕見。在此基礎上，研究人員們依舊在不斷嘗試、改進治療方案。

例如，年齡最大的第五位希望之城病人接受了未去除 T 細胞的低強度移植方案，為老年患者提供了治療上的參考；可能成為第六位治愈案例的日內(nèi)瓦患者，接受了不含 CCR5-delta32 的干細胞移植，目前仍備受關(guān)注。

艾滋病患者治愈情況梳理

干細胞移植治愈患者

「柏林病人」：世界第一例艾滋病治愈病人，采用骨髓干細胞移植，于 2020 年去世。

「倫敦病人」：世界第二例艾滋病治愈病人，采用骨髓干細胞移植，2020 年柳葉刀發(fā)文確認。

「杜塞爾多夫病人」：世界第三例艾滋病治愈病人，采用骨髓干細胞移植，2023 年 Nature 發(fā)文確認。

「紐約病人」：世界第四例艾滋病治愈病人，全球經(jīng)首例臍帶血干細胞移植達到 HIV 緩解，2022 年初次披露，2023 年 Cell 發(fā)文確認。

「希望之城病人」：世界第五例艾滋病治愈病人，采用骨髓干細胞移植，2022 年初次披露。2024 年 NEJM 發(fā)文確認長期緩解。

「日內(nèi)瓦病人」：艾滋病可能治愈患者，采用不含 CCR5-delta32 突變的骨髓干細胞移植，2023 年初次披露。尚在觀察階段。

「第二位柏林病人」：艾滋病可能治愈患者，接受雜合 CCR-delta32 突變的骨髓干細胞移植。2024 年初次披露。

可能自愈患者

「舊金山病人」：第一例艾滋病可能自愈病人，2020 年初次報告。

「埃斯佩蘭薩病人」：第二例艾滋病可能自愈病人，2021 年報告。

藥物可能治愈患者

「圣保羅病人」：可能通過藥物治愈的艾滋病病人，以失敗告終。

致謝：本文經(jīng) 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心副研究員 張超 專業(yè)審核